Bentsyyli ja Cbz ovat yleisiä amiinisuojaryhmiä (aminosuojauksen yhteenveto), ammoniumformiaatti, Pd/C, MeOH ja palautusjäähdytysolosuhteet ovat hyvin yleinen suojauksen poistomenetelmä. Tämä menetelmä on helppokäyttöinen, turvallinen (ei käytetä vetyä), puhdas reaktiojärjestelmä ja helppo jälkikäsittely. Kun reaktiosta on poistettu suojaus ja sitä seuraa asylointireaktio, suoritettiinpa asylointi suoraan asyylikloridilla tai kondensaatioaineella ja hapolla, LCMS:stä löytyy toisinaan raaka-amiinin molekyylipainon (M) piikki plus 28. Tämä M plus 28 -sivutuote on tavallisesti samankaltainen napaisuudeltaan kuin tuote ja aiheuttaa monia ongelmia jälkikäsittelyn puhdistuksessa.
Analyysi paljasti, että tämä sivutuote johtuu todennäköisesti edellisessä vaiheessa jääneestä ammoniumformiaatista tai muurahaishaposta. Suojauksen poiston jälkeen, jos jälkikäsittely ei ole huolellinen ja pesujen määrä on liian pieni, jää jäljelle pieni määrä ammoniumformiaattia, mikä aiheuttaa alla esitetyn sivureaktion. Mutta joskus käänteisfaasipylväskromatografisen puhdistuksen tai tämän sivutuotteen syntymisen jälkeen uskon, että se voi johtua ammoniakin hajoamisesta, kun ammoniumformiaattia kuumennetaan valumaan pois osa muodostuneesta ammoniakista, ylimäärästä muurahaishappoa ja amiinituotteesta. ammoniumformiaattisuola, tämä ammoniumformiaattisuola, jos se ei ole vapaa alkali, johtaa väistämättä alla esitettyyn sivureaktioon.
Ratkaisu:
Suojauksen poistamisen jälkeen suodata, väkevöi, lisää suojattua vesipitoista natriumbikarbonaattia ja orgaanista liuotinta ja ravista, jakaa ja pese orgaaninen faasi vedellä useita kertoja ennen lisäpuhdistusta tai käytä sitä suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa. Tämä sivureaktio voidaan tehokkaasti välttää etenemään.
Muut sivureaktiot:
Myös bentsyyli- tai Cbz-suojatut amiinit Pd/C-katalysoidussa debentsylaatiossa tai Cbz:n dekarboksyloinnissa osoittavat pelkistävän aminoinnin sivureaktioita, jos alkoholeja käytetään liuottimina. Tämä voi johtua katalyyttien, kuten Pd tai Raney Ni, vedynsiirtokyvystä, jotka voivat siirtää sekä vetyä että vetyä alkoholista hapettaakseen sen aldehydeiksi ja ketoneiksi. Pieni määrä syntyviä aldehydejä ja ketoneja ja tuloksena oleva amiini voivat helposti käydä läpi pelkistäviä aminointireaktioita näissä olosuhteissa. Tämä prosessi on kuitenkin yleensä suhteellisen hidas, joten suojauksen poiston reaktioaika on mahdollisimman lyhyt, mikä voi tehokkaasti välttää pelkistäviä aminointisivureaktioita.
Lisäksi amiini, joka on saatu poistamalla suojaus trifluorietikkahaposta Boc:sta, voi myös johtaa trifluoriasetamidin muodostumiseen aminoinnin aikana, jos kondensaatioreaktio suoritetaan suoraan seuraavassa vaiheessa jäännöstrifluorietikkahapon takia. Jos amidointireaktio suoritetaan kloridiolosuhteissa, kuten yllä oleva mekanismi, trifluorietikkahappo ja kloridi voivat muodostaa seka-anhydridin, jolloin voi syntyä trifluoriasetamidisivutuotteita. Ratkaisut: 1. Käytä suolahappoa kaasuttamaan deBoc ja vältä trifluorietikkahapon käyttöä; 2. Käytä Schotten-Baumann-reaktio-olosuhteita ja anna reagoida suoraan alkalin ja dikloorimetaanin vesiliuoksen kanssa liuottimena, mikä voi periaatteessa välttää trifluoriasetamidisivutuotteiden muodostumisen.
Yrityksellä on tällä hetkellä laaja valikoima kasvainten vastaisia tuotteita ja se tarjoaa CDMO-palveluita. Yhteistyötarpeita varten ota yhteyttä sales2@guodingpharma.com.